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    公开号:WO1986001201A1
    申请号:PCT/JP1985/000440
    申请日:1985-08-02
    公开日:1986-02-27
    发明作者:Tsutomu Yamanaka；Osamu Yaoka
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.；
    IPC主号:C07D311-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] オル ト —ア ミ ノ メ チルフヱノ ール化合物
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は新規かつ医薬として有用なオル ト一アミノ メ チルフ エノ ール化合物またはその医薬上許容しう る塩、 当該化合物の 製造法、 および当該化合物を含有する医薬組成物に関する。
    [0005] 背景技術
    [0006] ジャーナル ' ォブ · メ ディ シナル · ケ ミ ス ト リ イ （ J . Med . Ch em . ) 第 2 3卷 1414 ページ （1980年） には塩排泄 · 利尿作 用、 降圧作用および消炎作用を有する 2 —ア ミノ メ チル— 4 一 第 3級ブチル— 6 — ョ ー ドフヱノ ール ' 塩酸塩 （M K — 4 4 7 ともいう） が記載されている。
    [0007] また、 ョ一口 ッパ特許出 )ί公開第 8 8 3 4 6号には、 利尿作 用、 塩分排泄作用、 抗高血圧作用を有する 2 -ア ミノ メ チル - 4 -第 3級ブチノレ一 6 —メ チルスルホニルフヱノ ール （ H o e - 3 6 5 ともいう） が開示されている。
    [0008] 発明の開示
    [0009] 本発明者らは、 上記技術に着目し、 より安全性が高く 、 かつ 活性がすぐれていて、 医薬としてより好ましい性質を有する化 合物を合成すべく 、 鋭意研究をした。
    [0010] その結果、 本発明者らは従来知られていないある種の化合物、 すなわち、 水酸基に対して 4位にォキシム基を有するオル ト - ア ミ ノ メ チルフ ノ ール化合物が、 顕著な薬理作用を有するこ とを見出し、 本発明を完成するに至った。
    [0011] 本発明は、 一般式
    [0012] 〔式中、 Xは水素、 ハロゲン （塩素、 臭素、 ヨ ウ素、 フ ッ素) を、 Rは水素、 炭素数 1 〜 4個のアルキル （メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 ィ ソ プロ ビル、 ブチル、 イ ソブチル、 第 3級ブチル など） を、 Αは炭素数 1 〜 4個のアルキル （メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソ プロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 第 3級ブチル など） 、 フ ヱニル、 ベンジルまたは （ C H 2 ) 3— も し く は 一 0 ( C H 2 ) 2— から選ばれ、 かつベンゼ ン核の 3位ま たは 5位に結合して二環系を形成する二官能鎖を示す〕 で表わされるオル ト 一アミノメ チルフ ヱノ ール化合物またはそ の医薬上許容しう る塩、 当該化合物の製造法、 および当該化合 物を舍有する医薬組成物に関する。
    [0013] 好ましい本発明化合物は、 一般式 （ I ) 中、 Xが塩素、 臭素 ヨウ素であり、 Rが水素、 炭素数 1 〜 4個のアルキルであり、 Aが炭素数 1 〜 4個のアルキルである化合物である。
    [0014] 一般式 （ I ) の化合物は、 たとえば一般式
    [0015] ( I ) で表わされる化合物と一般式
    [0016] H 2 N— 0 R ( ΠΙ )
    [0017] で表わされる化合物を反応させることにより製造される。
    [0018] この反応は通常一般式 （ M ) の化合物の酸付加塩 （塩酸塩等） を用い、 反応に不活性な溶媒中水酸化アル力 リ又は有機塩基の 存在下に進行する。 得られた化合物は必要に応じ、 再沈穀、 再 結晶、 カラムク ロマ トなどの方法により精製することができる。
    [0019] 一般式 （ I ) の化合物はォキシム基 （― C = N— O R ) に関 して s yn —形および an t i —形 （ E形および Z形ともいう） の位 置異性体が存在するが、 本発明には、 これら双方の異性体およ びその混合物が包含される。
    [0020] 一般式 （ I ) の化合物は必要に応じ、 フヱノ ールもしく はォ キシムに対するナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 マグネシウム、 カルシ ゥム、 アルミ ニウム、 ァ ミ ンの塩類に、 またはア ミノ基に対す る無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 有機酸 （シユウ酸、 マ レ イ ン酸、 コハク酸、 フマール酸、 酒石酸など） の塩類に変 換することができる。
    [0021] 一般式 （ Π ) の原料化合物は、 Xが水素である場合、 たとえ ば一般式
    [0022] で表わされる化合物をア ミ ドメ チル化反応に付し、 次いで加水 分解を行う ことにより得られる。 この化合物をさらにハロゲン またはハロゲン化試薬と反応させて、 ベンゼン核の 6位にハロ ゲン原子を導入することによって、 Xがハロゲンである一般式 ( Π ) の化合物を製造することができる。
    [0023] なお、 この原料化合物は一般式 （W) の化合物をハロゲン化 した後、 アミノメ チル化することによっても製造することがで きるが、 この場合、 生成物は先の方法で製造したものと同一で あるか、 または置換基 Xとア ミノ メ チル基に関して位置異性体 であり、 これらはスぺク トル的性質に基づき区別可能である。
    [0024] 本発明の化合物およびその塩類は消炎作用、 鎮痛作用、 利尿 作用、 抗高血圧作用を有し、 炎症、 浮腫、 高血圧などに基因す る疾病の治療に用いることができる。
    [0025] 次に、 薬理実験例及び毒性実験例により本発明の化合物の作 用効果を説明する。 なお、 用いた試験化合物は次の通りである , 試験化合物 A ： 3'—ア ミノ メ チルー 5' —ブロモ—4' —ヒ ドロキ シプロピオフエノ ン ♦ ォキシム
    [0026] 試験化合物 B : 3'—アミノ メ チル— 5， —ブロモ—4' — ヒ ドロキ シプロ ビオフエノ ン · 0—メ チルォキシム
    [0027] 試験化合物 C : 3，—ア ミノ メ チル— 4， ーヒ ドロキシ— 5' -ョー ドプロ ビオフエノ ン · 0 —メ チルォキシム
    [0028] 試験化合物 D ： 3'—ア ミノ メ チルー 4' — ヒ ドロキシ— 5' —ョー ドプロビオフエノ ン · ォキシム
    [0029] 試験化合物 E : 3'—ア ミノ メチル— 5， —ク ロ 口 — 4' — ヒ ドロキ シプロピオフエノ ン · 0 —メ チルォキシム
    [0030] 試験化合物 F ： 3'—ア ミノ メ チル— 5' —ク ロロ ー 4' ー ヒ ドロキ シプロ ビオフヱノ ン ' ォキシム ' 1水和物
    [0031] 薬理実験例 1 利尿作用
    [0032] 雄性ウィ スター系ラ ッ ト （体重 1 8 0 〜 2 2 0 g、 1群 6匹） を 1 8時間絶食後、 さらに 3時間絶食铯水して実験に供した。
    [0033] 0. 9 %食塩水に懇濁した試験化合物液 2 5 m lノ kgを経口投与 後、 ラ ッ トを一匹ずつ採尿ケージに入れ、 投与 6時間後までに 排泄される尿を採取し、 尿量および尿中のナ ト リ ウム、 力 リ ウ ムおよび塩素イオンを測定した。 尿中ナ ト リ ウムおよび力 リ ウ ムイ オンは炎光光度計により、 また塩素イ オンはクロライ ドカ ゥ ンターにより測定した。
    [0034] 結果は第 i表に示す通りである。 表中、 数値は平均値 ±標準 誤差を示し、 *印は P < 0. 0 1 で対照群に比し統計上有意であ ることを意味する。
    [0035] 第 1表 投与量 . 尿 量 電解質排泄量 （ eqZlOOg体重ノ 6時間）
    [0036] (ml/100g体重 /6時間) N a /Κ 経口） N a K C ί 試験化合物 0 0.6±0.1 135 ±23 54土 9 150 ±21 2.6±0.4
    [0037] A 1.0 , 3.3±0.1 * 474 ±14* 115土 6* 540 ±11* 4.2±0.3 * 試験化合物 0 0·8±0·1 152 ±27 75 ± 6 17&±28 2.0±0.3 B 1.0 2.3±0.3 * 356 ±41* 102 ±11* 401 ±47* 3.7±0.5 * 試験化合物 0 1.1±0.1 • 195 ±26 72 ± 8 198 ±28 2.7±0.2 C 1.0 2.9±0.2 * • 443 ±34氺 132 ±13* 475 ±37* 3.5±0.3 * 試験化合物 0 0.9±0.2 142 ±19 44± 7 173 ±18 3.6±0.7 D 1.0 5.0±0.5 * 455 ±37* 80± 6本 518 ±30* 5.9±0.6 * 試験化合物 0 0.7±0·1 126 ±14 63± 5 138 ±18 2.0±0.2 E 1.0 3.0±0.3 * 384 ±30* 111± 8* 447 ±36* 3.5±0.3 * 試験化合物 0 1.5±0.2 260 ±34 93 ± 8 256 ±29 2.9±0.4 F 1.0 3.3±0.2 * 509 ±26* 123土 8* 547 ±32* 4.2±0.3 *
    [0038] 薬理実験例 2 抗高血圧作用
    [0039] 2 0〜 2 5週齢の雄性自然発症性高血圧ラ ッ ト （ S H R、 体 重 3 8 0 〜 >4 0 0 g ) を 1群 5匹として用いた。
    [0040] 血圧および心拍数は試験化合物 3 0 rag / を柽ロ投与する前 と投与 5時間後に非観式血圧測定装置を用い、 tail cuff 法に より測定した。
    [0041] 結果を第 2表に示す。 なお、 表中の数値は平均値 ±標準誤差 を示す。
    [0042] 第 2表 血 圧 （nHg) 心 拍 数 （面 Z分） 投与前 投与 5時間後 投与前 投与 5時間後 の変化値
    [0043] 227 ± 7 一 20 ± 8 375 ± 20 369 ± 19 試験化合物 Β 217 ± 5 - 37 ± 8 313 ± 11 332 ± 5 試験化合物 C 226 ± 5 一 22 ± 6 355 ± 13 360 ± 10 試験化合物 D 234 ± 5 一 44 ± 9 369 ± 9 365 ± 9 試験化合物 Ε 234 ± 3 一 49 ± 2 336 ± 11 346 ± 8 試験化合物 F 218 ± 8 一 26 ± 10 364 ± 7 350 土 8 毒性実験
    [0044] 雄性 d d y系マウス （体重 2 0〜 2 8 g ) を 1群 5匹として 用い、 試験化合物 A、 Bおよび E 3 0 0 m gノ kgを腹腔内投与 し、 5 日間観察したとこ ろ、 死亡例はなかった。
    [0045] 本発明の化合物を利尿 · 抗浮腫剤として使用する場合、 M K - 4 4 7に比べて毒性が低く、 かつ中枢作用その他の望ましく ない作用が少ないため、 長期投与に適したより安全性の高い、 医薬としてより好ましい性質を有する上、 さらに尿中カ リ ウム 排泄が少なく、 利尿剤としてよりすぐれている。
    [0046] 本発明の化合物を医薬として用いる場合には、 適宜、 賦形剤、 希积剤、 担体などの医薬上許容しうる添加剤と混合して、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒、 散剤、 注射剤等の形態で患者に安全に投与 される。 その用量は用いる化合物、 疾病の重症度、 患者の年齢 ， 体重などにより異なるが、 通常成人 1 日あたり 0. 1 〜 5 0 0 mg である。 '
    [0047] 製剤処方例 1 0 mg含有フイ ルムコー ト錠
    [0048] (a)基錠の組成
    [0049] 実施例 1 の化合物 1 0. 0 m g 乳糖 7 0. 0 mg 穀粉 2 0. 5 m g 微結晶セルロ ース 1 5. 0 mg タルク 4. 0 m g ステア リ ン酸マグネ シウム 0. 5 m g
    [0050] (b)フ ィ ルムコ ー ト剤の組成
    [0051] ヒ ドロキ シプロ ビルメ チルセルロ ース 2. 7 m g ポリ エチレングリ コーノレ 6000 0. 3 mg 活性成分としての実施例 1 の化合物、 乳糖、 毅粉および微結 晶セルロースを殺粉糊液を用いて練合、 造粒し、 5 0 でで乾燥 し、 2 4メ ッ シュの篩に通した後、 タルクおよび—ステア リ ン酸 マグネシゥムを混合し、 直径 6 «の杵を用いて 1錠 1 2 0 mgの 錠剤とする。 これにヒ ドロキシプロ ビルメ チルセルロースおよ びポリ エチレングリ コール 6000 を用いてフ ィ ルムコーティ ン グを施し、 1锭あたり 1 2 3 mgのフィ ルムコー ト錠とする。 以下、 実施例、 参考例により本発明をより具体的に説明する が、 本発明はこれらに限定されるものではないことは言うまで もない。
    [0052] 参考例 1
    [0053] 濃硫酸 4 0 m lを氷冷下に攪拌しながら、 これに 4 'ーヒ ドロキ シプロ ビオフエノ ン 1 0 g及び N —ヒ ドロキシメ チルク ロ 口酢 酸ア ミ ド 1 0 gの混合物を少量ずつ加える。 全量添加後、 氷冷 下に更に 1 3 0分間攪拌する。 反応混合物を食塩と氷水中にあ け、 酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル層を水洗し、 芒硝にて 乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下濃縮する。 得られた白色結晶を へキサン—ェタノ ール混合溶媒から再結晶すると、 融点 1 4 3 〜 1 4 5 での 3 ' —ク ロ ロアセ トア ミ ドメ チルー 4 ' ー ヒ ドロキシ プロピオフヱノ ン 9. 6 gが白色結晶として得られる。
    [0054] この結晶 3 2 gを濃塩酸 5 0 m lと水 7 0 m lに懸濁させ、 約 25 分加熱還流後、 熱時濾過して、 氷冷放置すると、 融点 2 3 7 〜 2 3 8 で （分解） の 3 ' -ァ ミノ メ チル—4， - ヒ ドロキシプロビ オフヱノ ン塩酸塩 2 2 gが白色結晶として得られる。 同様にして、 4'ーヒ ドロキシァセ ト フエノ ンから 3' —ァ ミノ メチルー 4'ーヒ ドロキシァセ トフヱノ ン塩酸塩が得られる。 融 点 2 4 3〜 2 4 4 で （分解） （水から再結晶）
    [0055] 参考例 2
    [0056] 3' —ア ミ ノ メ チル— 4'ーヒ ドロキシプロ ビオフエノ ン塩酸塩 2 2 gを氷水 300mlに溶かし、 氷冷下に攪拌しつつ、 臭素 1 7 gを約 1 0分間に滴下する。 全量滴下後、 氷冷下に 3分、 つい で室温で 5夯攪拌する。 水 2 0 0 mlを加えて不溶物を濾別後、 濾液を粉末重曹で中和し、 液層の PHを約 7 とすると、 微粉末伏 に折出する。 これを濾取し、 乾燥すると、 融点 1 8 6〜 1 8 7 Ό (分解） の 3'—ア ミノ メ チルー 5' —ブロモ -4' ーヒ ドロキシ ブロ ビオフヱノ ン 2 5 gが得られる。
    [0057] 同様にして、 3' —ア ミノ メ チルー 4' — ヒ ドロキシァセ トフヱ ノ ンから融点 3 0 0 で以上の 3， —ア ミ ノ メ チル— 5 '—プロモー 4， —ヒ ドロキシァセ トフヱノ ンが得られる。
    [0058] 参考例 3
    [0059] 6—ヒ ドロキシ一 1 —テ ト ラロ ン 3 5 gおよび N—ヒ ドロキ シメ チルク ロ 口酢酸ァ ミ ド 3 4 gを酢酸 1 4 0 mlに懸濁じ、 得 られた混合物を氷冷下攬拌しつつ、 濃硫酸 4 O nilを数回にわけ て加える。 氷冷下に 3 0分攪拌後、 室温で 3時間攬拌し一夜放 置する。 混合物を氷水中にあけて攪拌して固化させ、 濾取後、 乾燥する。 熱時エタノ ールで抽出して不溶物を濾別後、 濾液を 減圧下濃縮する。 残渣をェタノ一ル-酢酸ェチル混合溶媒から 苒結晶すると、 融点 1 9 6〜 1 9 9 'Cの 5—ク ロロアセ トア ミ ドメ チルー 6—ヒ ドロキシ— 3, 4 -ジヒ ドロ ー 1 ( 2 H ) —ナ フタ レノ ン 2 5. 4 gが得られる。
    [0060] この化合物 2 2. 4 gを濃塩酸 3 5 mlおよび水 5 O mlに懸濁さ せ、 3 5分加熱還流させる。 反応混合物を完全に減圧乾固し、 残渣をェタノ ールで洗浄後、 濾取すると、 融点 300で以上の 5 一ア ミノ メ チル一 6 —ヒ ドロキシー 3, 4 —ジヒ ドロ一 1 ( 2 H ) —ナフタ レノ ン塩酸塩 1 7. 3 gが得られる。
    [0061] この塩酸塩 1 2. 0 gを酢酸 2 0 mlおよび水 1 5 mlに溶かし、 氷冷下攙拌しながら、 1 5分かけて臭素 9. 3 gを滴下する。 滴 下終了後、 氷冷下に 5分間攪拌し、 ついで氷水を加えて混合物 を酢酸ェチルで抽出する。 水層を粉末重曹で中和し、 分離する 不溶物を濾取し乾燥すると、 融点 300で以上の 5 -ア ミノ メ チ ルー 7 —ブロモー 6 —ヒ ドロキシ— 3 , 4 —ジヒ ドロ 一 1 ( 2 H ) —ナフタ レノ ン 1 0. 5 gが得られる。
    [0062] 参考例 4
    [0063] 6 -ヒ ドロキシ— 1 —テ トラロン 4. 3 gを酢酸 3 0 mlおよび 水 6 mlに溶かし、 氷冷下攪拌しながら、 臭素 5. 1 g の酢酸溶液 を 8分かけて滴下する。 滴下終了後、 氷冷下に 5分、 ついで室 温で 3 0分攪拌する。 反応混合物に氷水 1 Ί 0 mlを加え、 不溶 物を濾取し乾燥後、 へキサン -酢酸ェチル—ヱタノ ールから再 結晶すると、 融点 1 8 3 〜 1 8 6 。cの 5 —ブロモ— 6 —ヒ ドロ キシ一 3, 4 —ジヒ ドロ 一 1 ( 2 H) —ナフタ レノ ン 4. 8 gが得 られる。
    [0064] この化合物 2. 0 gおよび N—ヒ ドロキシメ チルク ロ 口酢酸ァ ミ ド 2. 6 gを酢酸 8. 0 mlに溶かし、 室温で濃硫酸 2 0 mlを加え、 4 0 でで 3時間攪拌する。 反応混合物を氷水にあけ攪拌して不 溶物を濾取し乾燥後、 ジメ チルホルムア ミ ド 7 m lに溶かし、 水 2 1 m lを加えて分離する沈殺を濾取すると、 融点 2 0 1〜 2 0 3 での 5 —ブロモー 7 —ク ロ ロアセ トア ミ ドメ チルー 6 —ヒ ドロ キシー 3 , 4—ジヒ ドロー 1 ( 2 H ) —ナフタ レノ ン 1. 5 gが得 られる。
    [0065] この化合物 2. 1 を酢酸 2 0 m l、 濃塩酸 1 0 m lおよび水 5 m l に懸濁させ、 約 6 5分加熱還流して減圧下濃縮する。 残渣に水 3 0 m lおよび活性炭を加えて濾過する。 濾液を重曹で pH約 7 に 調節し、 分離した物質を濾取し乾燥すると、 融点 3 0 0 で以上 の 7 —ア ミ ノ メ チル一 5 —ブロモー 6 -ヒ ドロキシー 3 , 4 —ジ ヒ ドロー 1 ( 2 H ) 一ナフタレノ ン 1. 4 gが得られる。
    [0066] 参考例 5
    [0067] 参考例 3 と同様にして、 4 —ヒ ドロキシベンゾフヱノ ンから、 融点 2 1 7〜 2 1 8 ΐ (分解） の 3 —ア ミ ノ メ チル— 4 —ヒ ド ロキシベンゾフヱノ ン塩酸塩が得られ、 ついでこれを臭素化す ると、 融点 1 8 7〜 1 8 9. 5 で （分解） の 3 —ア ミ ノ メ チル— 5 ーブロモ一 4 — ヒ ドロキシベンゾフヱノ ンが得られる。
    [0068] 参考例 6
    [0069] 3，一ア ミノ メ チル— 4， —ヒ ドロキシプロ ビオフエノ ン塩酸塩 5. 0 gを水 2 2 5 m lに溶かし、 これに炭酸力 リ ウム T. 0 gおよ びヨウ化カ リ ウム 7. 0 gを加えて攪拌しながら、 室温でこの混 合物にヨウ素 6. gを一度に加える。 その後、 室温で約 2時間 攪拌を続ける。 得られた溶液に塩酸を加えて pH 8 とし、 生成す る不溶の固体を濾取し、 乾燥後、 ヱタノ ールから再結晶すると、 融点 1 9 1〜 1 9 2. 5 で （分解） の 3，一ア ミノ メ チル— 4 'ーヒ ドロ キ シー 5， — ョ ー ドブロ ビオフエノ ン 5. 8 gが得られる。 参考例 7
    [0070] 3 '—ク ロ ロ ー 4'—ヒ ドロキ シプロ ビオフエノ ン 1 2. 0 g及び N—ヒ ドロキ シメ チルク ロ 口酢酸ア ミ ド 1 4. 0 gを混合し、 こ れを氷冷下に攆拌している濃硫酸 6 O ml中に 1 5分間で少量ず つ加える。 その後、 3 0〜 3 5 ¾で 3時間攪拌し、 反応混合物 を氷水に注入し、 生成する粘稠な半固体を氷水で洗い、 それに エタノ ール 2 O ml、 水 1 0 mlおよび港塩酸 3 0 mlを加えて 3時 間加熱還流する。 反応混合物を室温に冷却し、 水 2 0 O mlを加 え、 生成する少量の不溶物を濾别する。 濾液を重曹で PH 7〜 8 とし、 生成する無定形沈殺を濾取する。 これを大量の水にて再 沈殺させた後、 濾取し乾燥すると、 融点 1 8 6〜 1 8 8 で （分 解） の 3' —ア ミ ノ メ チル— 5' —ク ロ 口 — 4' —ヒ ドロキ シブロ ビ オフ ヱノ ン 5. 6 gが得られる。
    [0071] 実施例 1
    [0072] 3' —ア ミ ノ メ チルー 5， —プロモ ー 4 ' ー ヒ ドロキシプロ ビオフ エノ ン 9. 0 gおよびヒ ドロキ シルア ミ ン塩酸塩 7. 0 gを 4規定 水酸化ナ ト リ ウム水溶液 5 O mlおよびエタノ ール 1 5 mlに溶か し、 得られた溶液を 4 0分加熱還流する。 反応混合物に活性炭 を加え、 濾過後、 濃塩酸を加えて PH 6〜 7に調節する。 室温放 置後、 折出する物質を濾取し、 水洗し乾燥すると、 融点 1 7 4 〜 1 7 5 で （分解） の 3' —ア ミ ノ メ チノレー 5'—ブロモ ー 4， ー ヒ ド ロキ シプロ ビオフエノ ン ' ォキ シム 8. 1 gが得られる。
    [0073] 実施例 2
    [0074] 3 ' —ァ ミ ノ メ チル一 5 ' — ブロモ ー 4 '一ヒ ドロキ シプロ ビオフ エノ ン 9. 0 gおよび 0—メ チルヒ ドロキシルア ミ ン塩酸塩 9. 0 gをビリ ジン 8 0 mlとエタノ ール 4 O mlに溶かし、 2 5分加熱 還流する。 反応混合物に活性炭を加えて濾過し、 濾液を減圧下 濃縮する。 残渣に氷水 2 0 O ml及び重曹 6. 0 gを加えて攪拌し、 不溶物を濾取し、 水洗後乾燥すると、 融点 1 7 8〜 1 7 8. 5 で (分解） の 3，一ア ミノ メ チル— 5，一ブロモ— 4' ー ヒ ドロキシプ 口 ピオフヱノ ン . 0 —メ チルォキシム 7. 9 gが微粉末固体とし て得られる。
    [0075] 実施例 3
    [0076] 3' —ア ミノ メ チル一 4，一ヒ ドロキシ— 5，一ョー ドプロビオフ ェノ ン 2. 0 gおよびヒ ドロキシルア ミ ン塩酸塩 1. 2 gを 4規定 水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1 0 mlに加え、 これにエタノール 3. 5 mlを混ぜて 4 5分間加熱還流する。 反応物を室温に冷却し、 水 1 5 mlを加え濾過する。 濾液を氷冷下攪拌しつつ、 濃塩酸で PH 7. 5 とする。 折出する白色微粉末を濾取し、 冷水で洗浄後、 乾 燥すると、 融点 1 6 7〜 1 6 8 で （分解） の 3，—ア ミ ノ メ チル 一 4'ー ヒ ドロキシ一 5，ーョー ドプロ ピオフヱノ ン · ォキシム · 1水和物 2. 0 gが得られる。
    [0077] 同様にして、 3' -ア ミ ノ メ チルー 5' —ク ロ 口一 4' ー ヒ ドロキ シプロビオフヱノ ンから、 融点 1 7 4〜 1 7 5 で （分解） （ェ タノ ールから再結晶） の 3'—ア ミノ メ チル— 5' —ク ロ口— 4' — ヒ ドロキシプロビオフヱノ ン · ォキシムが得られる。
    [0078] 実施例 4
    [0079] 3' —ア ミ ノ メ チルー 4' - ヒ ドロキシ— 5， — ョー ドプロ ビオフ ヱノ ン 2. 0 gをビリ ジン 1 5 mlおよびエタノ ール 7 mlに溶かし、 0 —メチルヒ ドロキ シルア ミ ン塩酸塩 1. 4 gを加えて 4 5分間 加熱還流する。 反応混合物を活性炭処理して濾過し、 濾液を減 圧下濃縮し、 残渣に氷水を加え、 それに重曹 1. 4 gを加えて攆 拌する。 折出する結晶を濾取後、 水洗しメ タ ノ ールから再結晶 すると、 融点 1 5 6 〜 ： L 5 7 で （分解） の 3' —アミノ メ チル— 4， ー ヒ ドロキ シー 5' —ョ ー ドプ α ビオフヱノ ン . 0 —メ チルォ キシム 1. 2 gが得 れる。
    [0080] 同様にして対応するプロビオフヱノ ン化合物から、 融点 178.5 〜 1 7 9 で （分解） （ェタノ ールから再結晶） の 3 ' —ア ミノ メ チノレ 一 5' —ク ロ ロ ー 4， 一 ヒ ドロキ シプロ ビオフ エノ ン . 0 —メ チルォ年シムが得られる。
    [0081] 上記実施例と同様にして、 次の化合物が製造される。
    [0082] ◎ 3'—ア ミ ノ メ チル一 4' ー ヒ ドロキ シァセ ト フ ヱノ ン · ォキ シム、 融点 1 7 5. 5 〜 ： L 7 6. 0 で （分解）
    [0083] ◎ 3' —ア ミ ノ メ チノレー 5' —ブロモ _4' — ヒ ドロキ シァセ ト フ ヱノ ン ' ォキ シム · ェタ ノ 一ル溶媒和物、 融点 1 8 6 〜 1 8 7 で （分解）
    [0084] ◎ 3' -ア ミ ノ メ チルー 5'—ブロ モ一 4' —ヒ ドロキ シァセ ト フ ェノ ン ' 0 —メ チルォキ シム ' 1水和物、 融点 2 0 9 〜 2 1 2 で （分解）
    [0085] ◎ 3' —ア ミ ノ メ チル一 5' —ブロモ一 4' — ヒ ドロキ シ 一 2 —メ チルプロビオフヱノ ン . ォキ シム . 1 ノ 2水和物、 融点 1 Ί 9 〜 1 8 0 で （分解）
    [0086] ◎ 3,—ア ミ ノ メ チルー 5' —ブロモ ー 4' — ヒ ドロキ シー 2 —メ チルブロ ビオフ ヱノ ン · 0 —メ チルォキ シム · 1 ノ 2水和物、 融点 1 6 3. 5〜 1 6 5 で （分解）
    [0087] ◎ 3'—ア ミノ メ チルー 5，一ブロモ一 4，一ヒ ドロキシペンタノ フエノ ン ' ォキシム、 融点 1 3 9 〜 ： L 4 1 で （分解）
    [0088] ◎ 3' -ア ミノ メ チルー 5，一ブロモ一 4'ー ヒ ドロキシペンタノ フヱノ ン · 0 —メ チルォキシム ♦ 2水和物、 融点 221〜 222 Ό
    [0089] (分解）
    [0090] ◎ 3 —ア ミ ノ メ チルー 5 —ブロモ一 4 — ヒ ドロキシベンゾフ ェノ ン ' ォキシム、 融点 1 7 5〜 1 7 6 ¾ (分解）
    [0091] ◎ 3 —ア ミ ノ メ チルー 5 —ブロモー 4 — ヒ ドロキシベンゾフ ェノ ン · 0—メ チルォキシム、 融点 1 5 2〜 1 5 3 で （分解）
    [0092] ◎ 3 —ア ミ ノ メ チノレー 5 —ブロモー 4 ー ヒ ドロキシデォキシ ベンゾイ ン ♦ ォキシム ' 3ノ 2水和物、 融点 2 1 2〜 2 1 5 で
    [0093] (分解）
    [0094] ◎ 3 —ア ミ ノ メ チル一 5 —ブロモー 4 —ヒ ドロキシデォキシ ベンゾィ ン · 0 —メ チルォキシム
    [0095] ◎ 5 —ア ミノ メ チルー 7 -ブロモー 6 —ヒ ド πキシ一3, 4 — ジヒ ドロ一 1 ( 2 H ) —ナフタ レノ ン . ォキシム、 2 1 0 で ぐ らいから徐々に分解し、 明確な融点および分解点を示さない。
    [0096] ◎ 5 —ア ミ ノ メ チル一 7 —ブロモ一 6 — ヒ ドロキシ一 3， 4一 ジヒ ドロ ー 1 ( 2 H ) —ナフタ レノ ン · 0—メ チルォキシム、 融点 1 7 7 〜 ： L 7 8 'c (分解）
    [0097] ◎ 7 —ア ミ ノ メ チルー 5 —ブロモ一 6 — ヒ ドロキシ一 3, 4 — ジヒ ドロ— 1 ( 2 H ) —ナフタ レノ ン ' ォキシム、 融点 3 0 0 で以上。
    [0098] ◎ 6 —ア ミノ メ チルー 8 —ブロモ一 7 — ヒ ドロキシ一 4 —ク ロマノ ン ' ォキ シム、 融点 3 0 0 で以上。
    [0099] ◎ 6 —ア ミ ノ メ チルー 8 —ブロモ ー 7 — ヒ ドロキ シ一 4 ー ク ロマノ ン · 0—メ チルォキ シム ' 1 / 2水和物、 融点 1 8 7 〜 1 8 9 ¾ (分解）
    [0100] ◎ 8 —ア ミ ノ メ チノレ 一 6 —ブロモ ー 7 — ヒ ドロキ シー 4 — ク ロマノ ン ' ォキ シム、 融点 3 0 0 で以上。
    [0101] ◎ 8 —ア ミ ノ メ チル一 6 —ブロモ一 7 — ヒ ドロキ シ一 4 — ク ロマノ ン · 0 —メ チルォキシム、 融点 1 9 4 〜 1 9 6 で （分解） 本発明を上述の明細書およびそれに包含される実施例で十分 に説明したが、 これらは本発明の精神と範囲に反することなく 、 種々に変更、 修飾することができる。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1. 一般式
    〔式中、 Xは水素、 ハロゲンを、 Rは水素、 炭素数 1〜 4個の アルキルを、 Αは炭素数 1〜 4偭のアルキル、 フヱニル、 ベン ジルまたは 一 （ C H 2 〉3 - もし く は 一 0 ( C H 2 )2— から選ばれ、 かつベンゼン核の 3位または 5位に結合して二環 系を形成する二官能鎖を示す〕
    で表わされるオル ト —ア ミノ メ チルフヱノ ール化合物またはそ の医薬上許容しうる塩。
    2. Xが塩素、 臭素、 ヨウ素で、 Rが水素、 炭素数 1〜 4個の アルキルで、 Aが炭素数 1〜 4偭のアルキルである請求の範囲 第 1項記載の化合物。
    3. 3'—ア ミ ノ メ チル— 5， -ブロモー 4'— ヒ ドロキシプロ ピオ フ ノ ン · ォキシムである請求の範囲第 1項記載の化合物。
    4. 3，一ア ミ ノ メ チル一 5'—ブロモ一 4'—ヒ ドロキシプロ ピオ フヱノ ン . 0—メ チルォキシムである請求の範囲第 1項記載の 化合物。
    5. 3，—ア ミノ メ チル一4'— ヒ ドロキシ - 5， — ョー ドプロピオ フユノ ン · ォキシムである請求の範囲第 1項記載の化合物。
    6. 3'—ア ミ ノ メ チルー 4'ー ヒ ドロキシー 5'—ョー ドブロ ピオ フヱノ ン · 0—メ チルォキシムである請求の範囲第 1項記載の 化合物。
    7. 3'—ア ミ ノ メ チル一 5'—ク ロ口 一 4'—ヒ ドロキシプロ ピオ フエノ ン · ォキシムである請求の範囲第 1項記載の化合物。
    8. 3'—ア ミ ノ メ チル一 5，一ク ロ 口 一 4，一ヒ ドロキシブロ ビォ フヱノ ン · 0—メ チルォキシムである請求の範囲第 1項記載の 化合物。
    9. 一般式
    で表わされる化合物と一般式
    H 2 N - 0 R
    で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一般式
    で表わされるオル ト ーァ ミノ メ チルフエノ ール化合物またはそ の医薬上許容しう る塩の製造法。
    上記式中、 Xは水素、 ハロゲンを、 Rは水素、 炭素数 1〜 4 個のアルキルを、 Aは炭素数 1 〜 4偭のアルキル、 フヱニル、 ベンジル又は - ( C H 2 )3— もしく は — 0 ( C H 2 )2— から選ばれ、 かつベンゼン核の 3位または 5位に結合して二環 系を形成する二官能鎖を示す。
    10. 請求の範囲第 1項記載の化合物の治療上有効量と医薬上許 容しうる添加剤からなる医薬組成物。
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    引用文献:
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    法律状态:
    1986-02-27| AK| Designated states|Designated state(s): US |
    1986-02-27| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT NL SE |
    1986-04-04| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1985903881 Country of ref document: EP |
    1986-08-20| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1985903881 Country of ref document: EP |
    1989-03-01| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1985903881 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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